Aula dia 24/09/2010 - Atuação das Citocinas em Tumores

ATUAÇÃO DAS CITOCINAS EM TUMORES

·         A capacidade de produção de anticorpos monoclonais contra um determinante antigênico especifico levou à grandes expectativas para seu uso disseminado na terapia do câncer. Embora os anticorpos monoclonais sejam instrumentos importantes no diagnóstico de câncer, seu uso na terapia do câncer permanece na campo da investigação. Os experimentos de anticorpos monoclonais não conjugados como terapia citotóxica em geral mostraram-se desapontadores. Os obstáculos têm sido a dificuldade em definir sorologicamente antígenos específicos para os tumores, a modulação antigênica pelas células tumorais e o desenvolvimento de anticorpos humanos anticamundongo. Esforços visando melhorar a eficácia desta abordagem levaram aos experimentos, atualmente em curso, de anticorpos conjugados a fármacos, radioisótopos ou toxinas. Alguns estudos clínicos estão avaliando o uso de anticorpos monoclonais na eliminação de células tumorais presentes na medula óssea coletada antes do transplante autólogo.

·         As interleucinas são citocinas que funcionam predominantemente como mensageiros dos leucócitos. Já foram identificadas pelo menos 17 interleucinas e diversas já se encontram na fase de experimentação clínica, mas apenas a interleucina 2 recombinante é um agente antineoplásico aprovado. A interleucina(IL-2), antes conhecida como fator de crescimento do linfócito T, é um hormônio regulador fundamental na imunidade mediada por células. IL-2 estimula a proliferação e atividade citolítica dos linfócitos T e dos linfócitos NK – destruidores naturais. A terapia com altas doses de IL-2 produz uma resposta em uma minoria de pacientes com melanoma e carcinoma metastático das células renais. Uma pequena porcentagem (5-10%) de pacientes obtêm uma resposta completa, associada a uma longa sobrevida isenta da doença. Contudo, complicações cardiovasculares, em grande parte decorrentes de uma síndrome de extravasamento vascular, podem exigir internação em UTI. Outros efeitos tóxicos, que podem envolver virtualmente órgãos de qualquer sistema (sobretudo a toxicidade renal, hepática, pulmonar, neurológica, hematopoiética e dermatológica), são observadas, mas geralmente são reversíveis. Experimentos em que a terapia é ambulatorial, por meio de doses reduzidas e freqüentemente administradas por infusão contínua, resultaram em menor toxicidade aguda. Não foram ainda definidos a dose e o esquema ideais para o tratamento com IL-2.

·         As outras interleucinas são agentes que permanecem ainda sob investigação para a terapia do câncer. A interleucina 4 é produzida, sobretudo por linfócitos T e mastócitos, e exerce efeitos imuno-hematopoiéticos diversos. Já foram completados vários estudos da fase I/II para IL-4 em uso isolado ou em combinação com IL-2. Embora IL-4 possa ser administrada com segurança, resultando apenas em toxicidade moderada, as baixas porcentagens de resposta tumoral diminuiram o entusiasmo por seu papel definitivo como agente antitumoral. A interleucina 6 é uma citocina pleotrópica, que tem atividade antiproliferativa direta em diversos sistemas de modelos de tumor, além da atividade imuno-hematopoiética que afeta diretamente os linfócitos B, linfócitos T e megacariócitos. Foram iniciados experimentos clínicos para a avaliação de IL-6 como agente antitumoral, e como agente trombopoiético.  A interleucina 12 estimula as funções dos linfócitos T e dos linfócitos NK. Já foram efetivados experimentos na fase I para IL-2 em pacientes com câncer e AIDS, e estudos clínicos complementares estão atualmente em andamento.

·         O fator de necrose tumoral (FNT) é fundamental na resposta inflamatória. A administração de FNT gera impressionantes respostas antitumorais em modelos animais. Contudo, toxicidade elevada em humanos após a administração sistêmica, em combinação com baixas taxas de respostas do tumor, limitaram o seu uso clínico. O uso de FNT para terapia local e regional, por exemplo, na perfusão de membro isolado, está em investigação.

 

Imunoterapia com Células Tumorais Transfectadas com genes de Citocinas.
Fonte: https://blogger.googleusercontent.com/img/b/R29vZ2xl/AVvXsEj3tQeMPrBdWDQDIopNgY9CzgqLqgb3VUd7GEuUJQ098z918_f9x_VxrFzttI_ohLt1T-Gnkb937qGPeS-Kp3r5Ud4U53JquA9fmlUgUaGZsJIvPOy_bLq_oJVq9LjdnHQgYNR3zMYfqNwk/s1600/Tabela+1.png





Atuação da Heparina sobre a progressão tumoral.
Fonte: http://www.scielo.br/img/revistas/jbpneu/v34n5/a11fig04.gif



Referência Bibliografica:
ABBAS, A. K.; LICHLMAN, A. H.; PILLAI, Shiv. Imunologia: celular e molecular. Rio de Janeiro. Ed.  Elsevier, 6ª ed. 2008.

MARINHO,Felipe Costa de Andrade; TAKAGAKI, Teresa Yae. Hipercoagulabilidade e câncer de pulmão. Disponível em: http://www.scielo.br/img/revistas/jbpneu/v34n5/a11fig04.gif Acesso em 25/09/2010 as  12:54h.